野生型TP53和CDKN2A是含磨玻璃成分肺浸润腺癌惰性的潜在分子标志物
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导语
低剂量螺旋CT的广泛应用使肺结节的检出率较前增加，尤其以磨玻璃结节（Ground Glass Nodule/Ground Glass Opacity，GGN/GGO）为影像学表现的早期肺腺癌越来越常见。与肺实性结节（Solid-Lung Adenocarcinoma，Solid-LUAD）相比，肺磨玻璃结节（GGO-Lung Adenocarcinoma，GGO-LUAD）具有明显不同的肿瘤生物学行为，通常是惰性生长，且预后更好。但关于含磨玻璃成分肺浸润腺癌与纯实性肺浸润性腺癌之间的分子生物学差异，既往报道结论不一。探索这部分患者的分子机制有助于更好地理解其潜在的发病机制，并可为治疗策略的制定提供指导。
近日，清华大学附属北京清华长庚医院胸外科陈东红教授团队与世和基因合作的一项研究成果发表在Journal of Thoracic Disease杂志上。该研究使用世和百迈康®对15例纯实性肺浸润性腺癌和31例含磨玻璃成分肺浸润腺癌进行基因检测，结果显示，两者在临床因素、病理特征、分子变异方面均存在显著差异，TP53和CDKN2A基因突变在含磨玻璃成分肺浸润腺癌中发生频率更低，提示野生型TP53和CDKN2A基因是含磨玻璃成分肺浸润腺癌惰性行为潜在的分子标志物。
专家简介
陈东红 教授
北京清华长庚医院胸外科主任
医学博士，主任医师
中华胸心血管外科学会肺癌学组委员
中国医师协会胸外科医师分会委员
北京医学会胸外科分会常务委员
北京肿瘤学会常务理事
北京医学教育协会胸外科分会委员
北京医师协会胸外科专科医师分会常务理事
中国医药教育协会肺癌医学教育委员会委员
中国抗癌协会肺癌科普基地专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会委员
中国控烟协会控烟与肺癌防治专家委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会胸外科分会委员
中国研究型医院学会精准医学专业委员会委员
中国医药教育协会胸外科专家委员会常务委员
中国药物滥用防治协会烟草依赖与戒烟分会常委
《中华外科杂志》《中华胸心血管外科杂志》《中国胸心血管外科临床杂志》《中华解剖与临床杂志》通讯编委
研究亮点
1、含磨玻璃成分肺浸润腺癌和纯实性肺浸润性腺癌在淋巴结转移情况、血管侵犯、气腔播散(STAS)和高风险亚型（含微乳头或实性成分）上存在显著差异。
2、与含磨玻璃成分肺浸润腺癌相比，纯实性肺浸润性腺癌中抑癌基因TP53和CDKN2A的突变频率显著更高，且基因突变显著富集在TP53和Cell cycle信号通路。
研究内容
该研究回顾性纳入了2019年5月-2022年12月期间，在北京清华长庚医院胸外科手术的53例LUAD患者（组织学浸润成分大小≤3cm）。统计患者的临床信息和基因检测结果，其中组织学亚型包括腺泡状、乳头状和微乳头状。符合要求的患者依据CT影像结果分为两组：含磨玻璃成分肺浸润腺癌 [0≤CTR<1（CTR，实变/肿瘤比）]和纯实性肺浸润性腺癌[CTR=1]。最终共46名患者纳入分析，包括24名女性和22名男性，平均年龄为63.4岁，其中31例为含磨玻璃成分肺浸润腺癌，15例为纯实性肺浸润性腺癌。
1、含磨玻璃成分肺浸润腺癌临床上均为多发结节
纯实性肺浸润性腺癌组除1例同时合并一个磨玻璃结节，其余均为单发结节；而含磨玻璃成分肺浸润腺癌组中13例（13/31，41.9%）均有两个以上的结节，两组之间存在显著差异（表1）。
表1 含磨玻璃成分肺浸润腺癌与纯实性肺浸润性腺癌组临床特征比较
2、纯实性肺浸润性腺癌具有显著更高的病理危险特征
纯实性肺浸润性腺癌组几乎所有的病理亚型都是非鳞屑样生长，只有一例包含约5%是鳞屑样生长或贴壁样；其中，实性型（7/15）和腺泡型（7/15）是最常见的亚型。含磨玻璃成分肺浸润腺癌大多数是鳞屑样生长或贴壁样，混合侵袭性亚型中，最常见的是腺泡状（21/31），少数是乳头状（7/31），只有一例含有少于5%实性成分。两组在淋巴结转移情况、高风险亚型（含微乳头或实性成分）、血管侵犯和气腔播散（Spread through air spaces，STAS)特征上均存在显著差异。（表2）。
表2 含磨玻璃成分肺浸润腺癌与纯实性肺浸润性腺癌病理比较
3、患者高频突变基因主要是EGFR、TP53、KRAS
46名患者中共发现137个突变，平均每个患者3个突变；最常见的突变类型是错义突变（60.6%，83/137），其次是框内缺失突变（11.7%，16/137）。EGFR是最常见的突变基因，发生率为71.7%（33/46），TP53突变发生率为39.1%（18/46），KRAS突变占比为15.2%（7/46）。这些突变主要集中在RAS-RAF（95.7%）和TP53（39.1%）信号通路（图1）。
图1 患者体细胞突变和信号通路分子图谱
4、纯实性肺浸润性腺癌TP53和CDKN2A基因发生率显著高于含磨玻璃成分肺浸润腺癌
含磨玻璃成分肺浸润腺癌与纯实性肺浸润性腺癌两组中EGFR和KRAS突变频率没有差异。然而，TP53和CDKN2A突变在纯实性肺浸润性腺癌中的频率显著高于含磨玻璃成分肺浸润腺癌组，且含磨玻璃成分肺浸润腺癌组中无CDKN2A基因突变。与纯实性肺浸润性腺癌相比，含磨玻璃成分肺浸润腺癌组在TP53和Cell cycle信号通路的基因变异更少（表3）。这可能是含磨玻璃成分肺浸润腺癌复发风险低、细胞生长相对不活跃、迁移/侵袭较少的相关遗传机制。
表3 含磨玻璃成分肺浸润腺癌与纯实性肺浸润性腺癌差异基因及信号通路分析
结语
该研究采用世和基因百迈康®对15例纯实性肺浸润性腺癌和31例含磨玻璃成分肺浸润腺癌进行高通量测序，结果发现，含磨玻璃成分肺浸润腺癌组中TP53和CDKN2A基因突变发生率显著低于纯实性肺浸润性腺癌组，且TP53信号通路和Cell cycle信号通路基因变异也显著更低。因此，研究者推测，野生型TP53和CDKN2A基因或可作为含磨玻璃成分肺浸润腺癌惰性的分子标志物，提示预后较好。
参考文献
Weipeng Zhu and Na Bai and Jiashun Cao and Fan Yang and Donghong Chen. Genetic characteristics of lung adenocarcinoma with ground-glass opacity component. Journal of Thoracic Disease. 15. 11. 2023. https://jtd.amegroups.org/article/view/80402
作者：趣知 审核：枝柒所以燃 排版：Moro
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